Su longevidad media se sitúa entre los 40 años de edad en estado silvestre y 50 años en cautividad. El hipopótamo de mayor edad del que existe constancia recibía el nombre de «Tanga», que vivió en Múnich (Alemania) y murió en 1995 a la edad de 61 años.
Los machos alcanzan la madurez alrededor de los siete años de edad y las hembras alcanzan la madurez sexual a los cinco o seis años de edad y tienen un período de gestación de ocho meses. Las hembras pueden comenzar la pubertad a los tres o cuatro años.
Un estudio sobre su comportamiento reproductivo en Uganda mostró que el mayor número de concepciones se produjeron durante el final de la temporada húmeda en el verano, y el mayor número de nacimientos ocurrió a principios de la temporada húmeda a finales del invierno. Esto es debido al ciclo estral de las hembras; como en la mayoría de los grandes mamíferos, los espermatozoides de los machos permanecen activos durante todo el año. Otros estudios realizados en Zambia y Sudáfrica también mostraron que los nacimientos ocurren al principio de la temporada húmeda. Después del embarazo, por lo general una hembra no volverá a ovular durante diecisiete meses.
El apareamiento se produce en el agua, con la hembra sumergida durante la mayor parte del encuentro y emergiendo su cabeza periódicamente para tomar aire. Son uno de los pocos mamíferos que dan a luz bajo el agua, como los cetáceos y sirénidos. Las crías nacen también bajo el agua, con un peso de entre 25 y 45 kg y una longitud media de 127 cm, y debe nadar hasta la superficie para tomar su primer aliento. Por lo general paren una única cría, aunque se dan casos de dos. Los jóvenes a menudo se apoyan en la espalda de sus madres cuando el agua que es demasiado profunda para ellos. Nadan bajo el agua para amamantarse, aunque también lo hacen en tierra si la madre sale del agua. El destete se produce entre seis y ocho meses después del nacimiento y la mayor parte de las crías son totalmente independientes cuanto alcanzan el año de edad.
Como muchos otros grandes mamíferos, la estrategia reproductiva de los hipopótamos se califica como selección K, con una única cría grande y bien desarrollada cada varios años, a diferencia de los mamíferos pequeños, como los roedores, que dan a luz varias crías poco desarrolladas varias veces al año.
